ЗАПИСАТЬСЯ

Терапевтический потенциал кетогенной диеты при лечении прогрессирующего рассеянного склероза

Терапевтический потенциал кетогенной диеты при лечении прогрессирующего рассеянного склероза

The Therapeutic Potential of the Ketogenic Diet in Treating Progressive Multiple Sclerosis

Mithu Storoni and Gordon T. Plant *

Резюме статьи

До недавнего времени рассеянный склероз (РС) рассматривали как полностью воспалительное заболевание без всякого указания значимости нейродегенеративного компонента, являющимся причиной развития заболевания и, приводящий впоследствии к инвалидности. Данное мнение оспаривается отсутствием взаимосвязи между воспалением и нейродегенерацией, где нейродегенеративный компонент может играть более значимую роль в развитии болезни. В данной статье мы рассматриваем взаимосвязь между дисфункцией митохондрий и нейродегенерацией при рассеянном склерозе (РС). Мы приводим обзор доказательств того, что кетогенная диета (КД) может улучшать функцию митохондрий и обсуждаем возможность использования кетогенной диеты при лечении прогрессирующего рассеянного склероза (РС), для которого в настоящее время лечения не существует.

1. Введение

Тщательный клинический и патологический отчет Жана-Мартина Шарко о пациенте с демиелинизирующими поражениями или «sclérose en plaques» в 1868 году предоставил миру первое четкое описание рассеянного склероза (РС) [1]. Несмотря на почти полтора века нашего знакомства с этим заболеванием, его патогенез остается расплывчатым, и у нас по-прежнему отсутствуют терапевтические возможности для лечения прогрессирующего РС [2].

85% случаев РС присутствуют с повторяющимися эпизодами отдельных неврологических симптомов, которые обычно решаются с помощью консервативного лечения (ремиттирующий-рецидивирующий или RRMS). Остальные 15% случаев имеют постепенную и прогрессирующую потерю неврологической функции, которая не восстанавливается (первично-прогрессирующий или PPMS). В 85% случаев RRMS, большинство пациентов начинает страдать от прогрессирующего неврологического поражения спустя 1-3 десятков лет (вторично-прогрессирующий или SPMS), который по структуре похож на PPMS [3, 4].

РС традиционно рассматривали как аутоиммунное заболевание. Предполагается, что иммунный ответ вызывает спонтанные рецидивы ремиссии в RRMS. Иммунные клетки мигрируют через скомпрометированный гематоэнцефалический барьер и вызывают фокальное и диссеминированное воспаление, характерное для RRMS. Традиционный взгляд на РС как воспалительное заболевание привел к почти всем терапевтическим стратегиям, принимающим иммуномодулирующие или иммуносупрессивные подходы [2].

Понятие РС, имеющего прежде всего воспалительный компонент, оспаривается наблюдением, что очаговое воспаление может отсутствовать в меньшем числе случаев прогрессирующего РС [5]. Нейродегенерация может играть более важную роль в ее патогенезе [6]. Поскольку большинство современных терапевтических вариантов РС основаны на иммунной терапии, в настоящее время нет окончательной терапии прогрессирующего РС, будь то она первичной или вторичной. [7].

Накопление доказательств диссоциации между воспалением и прогрессированием заболевания требует пересмотра взгляда на роль нейродегенерации в патогенезе РС и, следовательно, терапевтических стратегий. В данном исследовании мы изучаем доказательства роли нейродегенерации и участия её в патогенезе, которые побуждают нас к использованию потенциала кетогенной диеты в качестве терапии прогрессирующего РС.

2. Является ли РС прежде всего нейродегенеративным заболеванием?

Традиционная модель РС основана на «внешнем» подходе. В данной модели дисрегулированная иммунная система атакует центральную нервную систему. Периферические иммунные клетки пересекаются с нарушенным гематоэнцефалическим барьером для входа в центральную нервную систему и вызывают острые мультифокальные воспалительные поражения, которые либо бессимптомны, либо проявляются в виде рецидивов в RRMS, включающие множество неврологических симптомов, развивающихся с течением времени. Хотя RRMS является наиболее распространенным видом РС, подавляющее большинство пациентов, представленные в данном случае, входят в прогрессирующую фазу проявления РС (SPMS) на протяжении трех десятков лет первых признаков заболевания.

Двойственный характер воспалительных и нейродегенеративных компонентов производится на основе наблюдений, что состояние при РС может «ухудшаться» вне зависимости от того, были ли изначально у пациента воспалительные рецидивы на протяжении нескольких десятилетий или сразу фаза прогрессирующего РС. Патофизиологически не существует никакой разницы между двумя фенотипами болезни [8, 9].

2.1. Альтернативная модель РС

Такие свидетельства явной диссоциации между развитием болезни и воспалением бросают вызов традиционному подходу «из вне». Отсутствие развития иммунных атак указывает на отдельный и параллельный патогенный процесс. Некоторые авторы предлагали подход «изнутри», где первичная клеточная дегенерация является инициирующим фактором, который затем вызывает воспаление [10]. Дегенерация высвобождает антигенное клеточное вещество, которое затем вызывает иммунный ответ.

2.2. Снижение воспаления не останавливает развитие заболевания

Хотя до сих пор не существует убедительных доказательств того, что дегенерация может быть первопричиной, вызывающее воспаление при РС (старый вопрос о курице и яйце), однако клинические данные подтверждают взаимосвязь между ними, где, по крайней мере, дегенерация не сопровождается воспалением и может возникать независимо от воспаления. Большинство разновидностей иммуномодулирующей терапии, которые уменьшают и даже устраняют воспаление, мало влияют на развитие РС в очень долгосрочной перспективе, хотя некоторые из более новых иммуномодулирующих препаратов могут иметь большую перспективу [11-14]. Терапия посредством аутотрансплантации гемопоэтическими стволовыми клетками, хотя и очень эффективна для снижения воспаления, не останавливает аксоновскую дегенерацию и атрофию мозга [15]. Прогрессирующая нейродегенерация и аксональная атрофия при отсутствии воспаления наблюдаются при РС [16].

2.3. Синдром Хардинга

Существует патологическое доказательство в пользу теории, согласно которой нейродегенерация может возникать вне РС без каких-либо признаков предшествующего воспаления: очаги повреждения наблюдались во внутренних слоях миелиновой оболочки с оставшимися неповрежденными наружными слоями. Это резко ставит под сомнение возможность опосредованного Т-клеточного внешнего механизма [17, 18]. Есть данные о том, что в синдроме Хардинга нейродегенерация предшествует, а затем вызывает нейровоспаленение, наблюдаемое в классической форме РС. В этом состоянии клеточная дегенерация, возникающая в результате дефектной функции митохондрий, может вызвать аутоиммунный ответ у тех, кто «иммунологически скомпрометирован» [19]. Несмотря на то, что наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) проявляется чаще всего у молодых мужчин, женщины подвергаются большему риску аутоиммунного заболевания, и это может объяснить, почему существует более высокая частота синдрома Хардинга с РС-подобным воспалением у женщин, несмотря на то, что они связаны с той же мутацией, что и LHON [20].

3. Роль митохондрий при рассеянном склерозе

Независимо от того, вызывает ли нейродегенерация воспаление, или вызвана воспалением, или же возникает как параллельный процесс, доказательства того, что РС связан с нейродегенерацией, а также с нейровоспламенением, постоянно растет. Предполагается, что дисфункция митохондрий играет центральную роль в процессе нейродегенеративных заболеваний, и растущее количество данных свидетельствует о том, что митохондриальная дисфункция также может иметь большое значение в патогенезе РС [21, 22].

6. Гипометаболизм глюкозы

В некоторых исследованиях было высказано предположение о том, что может произойти биоэнергетический сдвиг, происходящий в метаболизме нейронов, до появления клинических признаков нейродегенерации, когда поглощение и использование глюкозы постепенно снижаются. Этот гипометаболизм глюкозы может отражать снижение функции митохондрий. Наблюдалось, что сдвиг происходил задолго до появления клинических признаков нейродегенерации, что свидетельствует о возможности того, что гипометаболизм глюкозы может быть начальным этапом, приводящим к атрофии аксонов и потери нейронов за счет снижения доступности АТФ [51-54]. Биоэнергетический сдвиг, по-видимому, специфически влияет на метаболизм глюкозы. Такой сдвиг не наблюдается при метаболизме кетонов.

….....................................................................

16. Заключение

Кетогенная диета имеет большой потенциал для лечения нейродегенеративного компонента прогрессирующей РС на основе следующих наблюдений, полученных в исследованиях in vitro и in vivo,

1. Предполагается, что нейродегенерация лежит в основе патогенеза прогрессирующего РС.

2. Митохондриальная дисфункция может привести к снижению доступности АТФ. Это может способствовать атрофии аксонов, что приводит к дегенерации. Имеются данные о митохондриальной дисфункции при «нормальном состоянии» серого вещества, и функция митохондрий, по-видимому, коррелирует с выживанием аксонов.

3. Согласно исследованиям in vitro и у животных, кетогенная диета увеличивает производство АТФ, способствует биогенезу митохондрий и обходит дисфункциональные стадии внутри биоэнергетического процесса митохондрий, повышает уровень антиоксидантов и снижает окислительные повреждения. Поскольку увеличение АТФ и общее улучшение функционирования митохондрий коррелирует с выживаемостью аксонов, кетогенная диета дает терапевтическое преимущество для нейродегенеративного компонента РС.

Эти предпосылки в основном теоретические в отношении ситуативного применения кетогенной диеты в РС, поскольку в настоящее время нет данных об эффекте кетогенной диеты в исследовании людей с РС. Исследования на моделях животных не точно представляют собой основной патогенез РС, поскольку нейродегенерация не играет существенной роли при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (модель РС, применяемая в экспериментах на животных). Митохондрии-нацеливающие агенты, кетоны и кетогенная диета, однако, показали положительные результаты в нескольких моделях нейродегенерации, и при полном отсутствии доступного лечения прогрессирующего РС, кетогенная диета является относительно безопасным вариантом лечения и заслуживает дальнейшего исследования в контексте прогрессирующего РС.

Несмотря на свой высокий жировой компонент, кетогенная диета является безопасной и даже полезной при кардиометаболических факторах риска [90]. Она используется на протяжении почти столетия при лечения эпилепсии и показала хорошую переносимость даже у детей [91]. Текущие протоколы кетогенной диеты включают в себя ряд вариантов, которые рекомендуют соблюдать пациентам. В тех случаях, когда соблюдение может представлять собой проблему, имитация различных компонентов кетогенного пути с использованием аналогов кетона может давать приемлемый терапевтический вариант [92]. Дополнение кетонами индукции кетоза также показало приемлемую безопасность и переносимость [93].

Существующие варианты лечения РС влияющие на иммунную функцию и частоту рецидивов, мало влияют на развитие заболевания. Они иногда сопровождаются значительными побочными эффектами, включая лимфопению, мультифокальную лейкоэнцефалопатию и злокачественные опухоли [7]. Следовательно, для некоторых пациентов может быть более благоприятным использование относительно безрискового диетического подхода, который может снизить развитие заболевания без влияния на иммунный ответ. В заключение, кетогенная диета заслуживает дальнейшего исследования в целях лечения прогрессирующего РС, для которого в настоящее время лечения не существует.

 

Записаться на прием к специалисту ПланетаМед

Все поля обязательны для заполнения
Сайт носит информативный характер и ни при каких условиях не является публичной офертой, определяемой положениями Статьи 437 ГК РФ. Любое копирование информации с сайта без согласия наших менеджеров является нарушением законом Статья 33 п.3 ГК РФ.
(495) 509-27-59
Полезные статьи